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Le modèle probabiliste de la maladie d'Alzheimer : L'hypothèse amyloïde révisée

La cascade amyloïde, une chaîne d'événements déterministe qui conduit du dépôt amyloïde, puis tau, à la neurodégénérescence et aux troubles cognitifs progressifs, est le modèle le plus largement accepté de la maladie d’Alzheimer. Selon ce modèle, le 30% des personnes de plus de 65 ans sans troubles de la mémoire qui ont de l’amyloïde dans leur cerveau sont atteintes d’une forme débutante de maladie d’Alzheimer et doivent être traitées avec des médicaments anti-amyloïde pour prévenir le développement du déficit cognitif. Ce modèle convient à la MA autosomique dominante, les rares formes familiales qui débutent vers 40-50 ans, mais est moins applicable à la MA sporadique, la forme usuelle qui touche les gens de plus de 65 ans sans hérédité significative.


En raison des défis que pose le développement des médicaments ciblant l'amyloïde, l'hypothèse amyloïde doit être reconsidérée. De nouvelles informations concernant l’épidémiologie et la biologie de la MA nous permettent de proposer un modèle probabiliste de la MA, dans lequel l'amyloïde reste un acteur clé, mais en étant l'un des facteurs de risque parmi plusieurs autres comme l’allèle e4 du gène APOE, qui favorisent le développement du déficit cognitif. Le déficit cognitif se développe lorsque le poids de ces facteurs de risque surmonte la résilience du cerveau. Cette dernière est elle-même déterminée par des facteurs protecteurs d’origine génétique et environnementale.


Le modèle suggère que:


•    il faut traiter les personnes à risque (avec amyloïdose cérébrale) avant qu’elles développent les troubles de la mémoire (prévention secondaire), comme aujourd’hui nous faisons pour la prévention des maladies vasculaires
•    il faut traiter tous les facteurs de risque, non pas seulement l’amyloïde pour maximiser la protection du cerveau; la recherche devrait développer des médicaments envers le facteur de risque génétique le plus puissant, l’allèle e4 du gène APOE


Article à paraître dans Nature Reviews Neuroscience sous le titre The probabilistic model of Alzheimer disease: the amyloid hypothesis revised, Giovanni B. Frisoni, Daniele Altomare, Dietmar Rudolf Thal, Federica Ribaldi, Rik van der Kant, Rik Ossenkoppele, Kaj Blennow, Jeffrey Cummings, Cornelia van Duijn, Peter M. Nilsson, Pierre-Yves Dietrich, Philip Scheltens et Bruno Dubois
 

Dernière mise à jour : 18/10/2021