Die Amyloidkaskade, eine deterministische Kette von Ereignissen, die von Amyloidablagerungen über Tau zu Neurodegeneration und fortschreitender kognitiver Beeinträchtigung führt, ist das am weitesten akzeptierte Modell von Alzheimer. Nach diesem Modell haben die 30 % der über 65-Jährigen ohne Gedächtnisstörungen, die Amyloid im Gehirn haben, eine frühe Alzheimer-Krankheit und würden somit eine Behandlung mit Anti-Amyloid-Medikamenten benötigen, um die Entwicklung von kognitiven Störungen zu verhindern. Dieses Modell eignet sich für die autosomal-dominante Alzheimer-Krankheit, die seltene familiäre Form, die im Alter von 40 bis 50 Jahren beginnt, ist aber weniger geeignet für die sporadische Alzheimer-Krankheit, die häufige Form, die Menschen über 65 Jahren betrifft, ohne dass eine signifikante Vererbung vorliegt.

Angesichts der Herausforderungen bei der Entwicklung von Medikamenten, die auf Amyloid abzielen, muss die Amyloid-Hypothese neu überdacht werden. Neue Erkenntnisse über die Epidemiologie und Biologie der Alzheimer-Krankheit erlauben es uns, ein probabilistisches Modell der Alzheimer-Krankheit vorzuschlagen, in dem Amyloid weiterhin eine Schlüsselrolle spielt, allerdings als einer von mehreren Risikofaktoren, wie z. B. das e4-Allel des APOE-Gens, die die Entwicklung von kognitiven Beeinträchtigungen fördern. Kognitive Beeinträchtigungen entstehen, wenn die schädigende Wirkung dieser Risikofaktoren die Widerstandsfähigkeit des Gehirns übersteigt. Letztere wird ihrerseits von Schutzfaktoren genetischen und umweltbedingten Ursprungs bestimmt.

Das Modell legt dies nahe:

• Risikopersonen (mit Hirnamyloidose) sollten behandelt werden, bevor sie Gedächtnisstörungen entwickeln (Sekundärprävention), so wie wir es heute bei der Prävention von Gefäßerkrankungen tun.
• alle Risikofaktoren, nicht nur Amyloid, müssen behandelt werden, um das Gehirn optimal zu schützen; die Forschung sollte Medikamente für den stärksten genetischen Risikofaktor, das e4-Allel des APOE-Gens, entwickeln

Artikel, der in Nature Reviews Neuroscience unter dem Titel The probabilistic model of Alzheimer disease: the amyloid hypothesis revised veröffentlicht werden soll, Giovanni B. Frisoni, Daniele Altomare, Dietmar Rudolf Thal, Federica Ribaldi, Rik van der Kant, Rik Ossenkoppele, Kaj Blennow, Jeffrey Cummings, Cornelia van Duijn, Peter M. Nilsson, Pierre-Yves Dietrich, Philip Scheltens und Bruno Dubois